一次性使用技术在制药领域应用越来越广泛，但我们却未能最大化它应有的优势。那么，从对厂房设计、设施运行的角度，我们如何应对？本文将探讨的问题，是如何通过设施设计充分利用SUT的自身特点和现有技术，尽可能发挥其应有的优势，最大化给企业带来的价值。本文着眼于一次性使用技术，讨论对象是厂房设施设计，进而延伸到用户、设计方和供应商三方的沟通合作，相信很多理念是更具有普适性的。
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什么是一次性使用技术？
一次性使用技术 (SUT, Single Use Technology)，也称可抛弃型技术 (Disposable Technology)，是指在系统中采用了一次性使用的部件，这些部件预期在一次或几次的使用后即作抛弃处理。在生物制药设施中应用的SUT产品通常由一次性使用的耗材和重复使用的配套硬件组成。
相对于传统的不锈钢系统，其特点在于，与产品直接接触的部件，如容器、管路、接头等，设计为一次性使用且通常以无菌形式供应，从而消除了部件使用前的清洗和消毒/灭菌，避免了交叉污染的风险。例如一次性生物反应器，其控制系统和硬件支撑系统均为可重复使用，安装于支撑容器内与培养体系接触的生物反应袋为一次性使用。
在制药领域SUT并不是一个新概念。实验室规模的细胞或组织培养很早便开始采用可抛弃型转瓶；在生产领域，一次性过滤器、软管以及其它连接组件也有几十年的应用历史。SUT技术在规模化生产中应用，是从上游细胞接种培养和扩增培养开始的，标志性事件当属1996年WAVE生物反应器的推出[1]，至今也已超过20年。随后，不断有新的SUT技术和产品推出，至今已全面覆盖了上游扩增和生产培养、细胞澄清收获、下游分离纯化、浓缩超滤、原液分装/冻融、制剂灌装等。Shukla等人2013年发表了一篇非常全面的综述[2]，总结了SUT各类产品的发展、当时的技术水平、挑战和展望。虽然仅过去四年，我们已经看到了很多变化、进步和突破。
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为什么采用一次性使用技术？
从2000年左右便开始有不少文章介绍SUT技术及其应用案例，并与基于不锈钢系统的设施进行比较分析，比如[3~7]等。关于SUT运用于生物制药设施具体的优势和局限分析，不是本文的重点，读者可以参考这些文章。从这些大量的出版资料和目前行业用户的反馈来看，采用SUT技术给生产企业可以带来以下好处：
- 简化生产操作，省去了清洗和消毒/灭菌，以及相关辅助系统
- 简化清洗和消毒/灭菌相关验证并缩短时间
- 提高产品质量，降低污染与交叉污染风险
- 减少对生产人员和生产物料的需求量
- 提高生产效率，减少了生产准备时间
- 降低生产设施运行成本和维护成本
- 降低能源消耗和碳排放量
- 提高灵活性，包括平台化以通用不同的产品生产、适应未来规模扩大或品种变化
- 缩短项目实施周期，加速产品从临床到上市
- 更能抵御产品失败的风险，因此分期资金能更早投入项目
- 分期投入，分散风险，减少固资投入
- 提高资金利用率，提高净现值
- 提高投资回报率
当然，有很多用户基于经验或理解，不认同以上部分优势，典型的如成本优势，认为采用SUT增加了耗材成本，只有高附价值的产品才能承受其高昂的运行成本。本文不反驳这一观点，毕竟每个项目不同、做法不同。
但需要指出，不是以上所有优势都是采用SUT即可获得的，比如采用SUT产品即可消除清洗和灭菌，但不一定能提高产品质量，因为它还与SUT产品的质量和生产操作相关。尤其是成本问题，它与整个生产设施的设计和运行有关。本文将探讨或涉足的问题，是如何通过设施设计充分利用SUT的自身特点和现有技术，尽可能发挥其应有的优势，最大化给企业带来的价值。
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一次性使用技术有什么特点？
一次性使用系统（Single Use System）就是应用SUT技术而设计、建造的系统，通常由与产品直接接触的一次性耗材，和发挥控制和支撑作用的硬件系统构成。由于一次性使用系统是基于不锈钢系统变化而来，发挥相同的生产功能，此处讨论如非特别指出，是指相较于不锈钢系统而言。
- 一次性使用耗材简化了系统结构 由于其抛弃型的特点消除了对系统进行清洗和消毒/灭菌的要求，系统的功能、设计和建造得以简化，不再需要复杂的流体管路和阀门控制。由此，系统的结构更加紧凑，安装高度得以降低，从而可以减少洁净区的面积和体积，比如生物反应器高度的降低对细胞培养间设计的影响。
- 系统操作和运行的变化 由于系统功能的简化，设备操作得以简化，但增加了一次性耗材的安装、连接、断开和使用后拆卸、处理。手动安装和操作的增加对设备的人体工程学设计提出了更高要求，对操作人员的培训要求也更高。 一次性使用系统的穿墙、传递和连接操作，使得生产区和辅助区可以分开，从而优化洁净区设计。比如培养基、缓冲液等辅助溶液可放于主生产区外，减少主生产区和/或高洁净级别区域面积，简化工艺流向；同时，这可以也将物料准备操作与主生产操作分开，降低生产区对操作人员数量的要求[8, 9]。 大多一次性系统均采用可移动设计，以增加灵活性，因此设备/容器的移动和转移操作更多，或者以管路穿墙连接代替设备转移。无论如何，这都需要提前仔细考虑工艺流向和布局，物流和人流的设置，考虑可移动设备暂存和周转区域的面积，考虑设备进出洁净室门和穿过洁净室走廊的需求，考虑AGV小车的应用，考虑穿墙的位置、方案，同时，还需要考虑公用工程等连接对设备移动的影响。 另外，这些生产中使用的耗材，不仅数量多，而且种类也很多，这对仓储和生产区耗材的存放和管理都提出了更多要求，需要考虑相应的功能区，以及如何防止差错的措施。
- 功能的简化降低了公用工程消耗 最直接变化是，CIP和SIP所用的PW、WFI和纯蒸汽用量的下降，另外对洁净压缩空气、仪表用气的需求也降低了。下降的程度与SUT应用程度有关，我们甚至见到了完全没有水系统和蒸汽系统的一次性制药设施[10]。当然，目前更多的案例还是混合系统（hybrid system），但至少SUT带来的变化包括，省去了CIP/SIP系统，公用工程系统的规模下降，硬件和运行成本得以降低。待清洗存放区、清洗区、灭菌区、以及灭菌后储存区可能不再需要，仅需要设备表面清洁消毒区。 另外，这种简化还进一步带来了洁净区面积和/或洁净等级要求的降低。由此，整体的能源消耗和废水排放量也更少。当然，是否在公用工程、洁净厂房的设计中充分考虑、仔细核算并充分利用这些优势，决定了结果。
- 无菌连接和无菌断开技术 这是有别于不锈钢系统的地方。由于一次性系统需要大量连接和断开操作，无菌连接和断开技术显得尤为重要。所谓无菌连接与断开，是指在非无菌的环境下实现两个无菌体系的连通，或者将一个无菌体系分为两个。目前常见的做法有，采用无菌连接器和无菌断开器、采用热塑管无菌焊接机和无菌切封机、采用普通快接方式以无菌操作进行连接。不同的连接和断开技术选择，对配套设施有不同要求，尤其是对房间级别和局部层流设置有影响，因此需要提前考虑。
- 一次性使用耗材的成本 由于所有流体接触的管路都是一次性耗材，那么通过布局和操作的设计减少流路长度、连接和断开次数，就有助于降低耗材的成本。对于不锈钢系统，如果在流路设计上不够优化，浪费的仅是流体本身，而对一次性系统而言，浪费的不仅是流体本身，还包括耗材。
- 固体废弃物处理的增加 因一次性耗材的使用，固体废弃物排放将增加，因此在设计生物废弃物处理设施时需要考虑。根据规模的不同，可以考虑不同的处理方式[11, 12]，同时需要结合当地环境保护法规的要求。
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一次性使用系统应用中的常见问题有哪些？
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信息不对称
新技术的出现和应用，必然带来信息不对称。用户和设计方不清楚现有供应商能够提供的技术方案和操作方法。比如，供应商已经在原有技术上有了新的突破，但用户和设计方仍然没有更新知识。比如对于一次性系统的规模，一些用户可能会认为超过一定体积，如1000L，就不可靠或者有操作问题，但现在的规模已经做到2000L，甚至3000L。供应商也在设计上增加了特别的辅助装置，改进耗材安装方式、减少手动操作的影响、改进包装等，以改进可操作性，降低风险。
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用户无法提出对系统的需求
这一方面与信息的不对称相关，如用户对现有供应商的产品和可选方案不了解，但更重要的是用户未能站在需求者的角度，组织起一个有效的团队和系统工程，来完成对用户需求的界定。关于这一点，可以参见另一篇文章“如何写好一份URS ”。团队是核心问题，通常发起项目需求的都是生物制药领域的科学家们。他们的知识和技能背景通常不包括工程方面，而建立一个生产设施需要结合工业化生产工艺、工程设计和项目管理，需要有合格的工程师团队协作才能完成。
另外一方面，用户很难了解到供应商的真实能力和潜在的问题。开始时一切都没有问题，但随着项目的推进，问题被逐步暴露出来。差一些的情况是，根本没有准备任何应对问题的预案。
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实际与预期的差距
很多企业表示采用一次性使用技术并没有给他们带来预期的运行成本降低，反而耗材成本高昂。这一点与设施的设计和运行有很大关系，很可能是因为没有充分利用SUT的自身特点。如上一节所述，如果前期设计未能充分考虑采用SUT对公用工程和洁净厂房设计的影响，造成系统选型过大，配置过高，便会导致运行成本不降反升。
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前期未能充分考虑造成实际操作受限
用户在项目概念设计和详细设计阶段，引入设备供应商的情况较少，而是认为设计交给了工程公司或设计单位，他们应该有责任、知识和经验提供符合工艺要求、安装和运行要求的厂房设施设计，尽管已提供的工艺信息非常有限。在设计方完成设计以后，用户才与供应商进行设备方案的制定。这种模式可能带来许多问题，比如，某用户的洁净车间已建设完成，但用户决定新增一台生产设备，由于房间高度或门的尺寸限制，几家供应商中只有一家尺寸合适，用户不得不做出唯一的选择。
以笔者有限的了解，有些问题可能不仅仅出现在采用一次性技术的制药企业，而是更广泛地存在于制药甚至其它行业的工程项目里。
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针对这些问题，我们如何应对？
一次性使用系统可以带来很多优势，但不是一定能带来这些优势，还取决于如何应用、如何整合在设计中。用户和设计方对一次性使用系统的了解程度与不锈钢系统是明显不同的，这种理解的差距使得用户和设计方更多地还是依靠传统的方法和原有的经验积累，从而未能发挥一次性使用系统应有的优势。正如上文所述，一次性使用技术的应用有助于简化厂房设计，但简化不意味没有变化，对于变化的理解也非常重要。如何将一次性技术的直接优势和潜在优势最大化，是厂房设施设计中，需要合作解决的一大命题。
因此，用户、设计方、供应商三方加强合作、充分沟通是解决好这一命题的前提。充分的目标和需求沟通，有助于设计方和供应商提供优化的解决方案。对供应商现有技术和可选方案的了解和评估，有助于充分考虑未来设施的操作和运行，从而做出更合理和知情的选择。基于可选方案进行充分的工艺风险评估和沟通，也有助于设计方提供更合理的厂房布局和洁净等级设置。
其次，定义好用户的目标需求及优先策略非常重要。采用SUT有诸多优势，但仍需要考虑哪些是用户的优先目标。没有一个策略能使所有目标最大化，因此权衡仍然是必需的。当方案只能实现一部分需求而另一部分需要妥协的时候，才能做出合适的选择。比如，同一区域内的数据采集单元是否集成便是在灵活性与成本之间进行权衡。
每个项目的背景和目标都不一样，以下仅列举一些常见的需求和考虑：
- 灵活性，如生产规模适应性、细胞表达量的提升，甚至是适应不同的品种
- 灵活性，是否采用密闭系统，兼容不同药物在同一生产区域平行生产
- 生产效率，提高同一品种的生产效率还是需要多个品种快速切换
- 房间环境控制灵活性，可能需要更独立的HVAC系统配置
- 公用工程的要求，是否考虑不设置水和蒸气系统
- 对无菌保障的要求，涉及无菌区设置和和无菌操作
- 其它功能区的需要，如质控、实验室、仓储、办公等
- 自动化水平和数据管理要求
- 操作便利性与成本的平衡
- 项目周期的要求
- 现有资源的限制
- 环保要求等
另外，项目目标和需求的充分沟通应在项目初期尽早进行，同时对供应商、现有技术、可选方案和可行性尽早进行评估，非常有益。在设计中，需要基于一次性系统自身的特点和与不锈钢系统的区别来优化设计。比如，无菌连接和断开技术的预先评估和选择，将影响到设计中是否需要额外提供无菌环境，如LAF层流保护。如果事先考虑无菌穿墙技术，则可以将原本需要放置无菌区的容器置于非无菌区，从而可以减小无菌区的面积，降低环境维持的运行成本和操作成本。
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未来的挑战与展望
一次性使用技术本身并不新，但问题是对很多用户和设计方，它是新的。而且，一次性使用技术本身也处于快速发展的时期，新的技术和产品不断出现。因此，这是一个大家一起摸着石头过河的时期，唯有加强沟通、信任与合作，才能消除偏见、整合资源、降低风险。比如，我们都清楚工艺理解对设计的重要性，但在生物制药领域很多情况是，产品和工艺都是新的，对所有项目成员都是，而不是建立在成熟的放大工艺之上，因此只能基于有限的工艺知识和工程经验，加强沟通与合作。
这个行业有很多资源和技术，作为工程师，我们要做的是如何整合资源、利用技术、优化解决方案。突飞猛进是不现实的，但加强三方合作与沟通，一定是加速之道。
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【参考文献】
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9. Sinclair A, Monge M. Conceptfacility based on single-use systems, part 2. Bioprocess Int, 2005
10. Steininger B. Design, Start-upand Operation of Acceleron’s New Single Use Facility, 2011
11. Disposals Subcommittee of theBio-Process Systems Alliance. Guide to Disposal of Single-Use BioprocessSystems, Bioprocess Int, 2008
Rawlings B, Pora H. APreive Approach to Management of Solid Waste from Single-Use Systems.Bioprocess Int, 2009
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